新研究发现 NR 可能对小鼠的心脏功能有害

 

 

 

正如预期的那样，他们发现修复 DNA 损伤所需的 PARP 酶活性增加导致 NAD+ 水平降低。据作者介绍，

 

 

 

“由于去乙酰化酶活性的丧失和许多保护途径的失调， NAD ⁺池的消耗会导致细胞损伤”。

 

 

 

NR 补充剂可改善肝脏中的 NAD+ 水平

 

 

 

 

 

 

每天补充 400 mg/kg NR 确实改善了肝脏中的 NAD+ 水平。

 

 

 

“我们确实检测到了表达 mutUNG1 的小鼠肝脏中 NAD+ 水平的升高”

 

 

 

NR 补充剂并未改善心脏中的 NAD+ 水平

 

 

 

 

 

 

 

 

 

补充剂并未改善对照小鼠 (Wt) 或 DNA 损伤实验小鼠 (mU1) 心脏中的 NAD+ 水平

 

 

 

“我们没有看到补充 NR 后心脏 NAD+ 水平有任何增加”

 

 

 

NR 补充剂并未恢复心脏功能

 

 

 

 

 

 

他们还发现心脏功能没有改善。

 

 

 

右图显示了衡量效率的喷射分数。

 

 

 

NR补充没有显着效果。

 

 

 

“NR 补充剂并未导致心脏表型发生任何显着变化”

 

 

 

较高剂量的 NR 对心脏功能有负面影响

 

 

 

 

 

 

 

 

 

研究人员想确定更高剂量的 NR 是否更有效，因此增加了剂量。

 

 

 

他们惊讶地发现，较高的剂量对心脏健康有害，这可能是由于抑制 Sirtuins 的烟酰胺 (NAM) 过度积累所致。

 

 

 

上图显示，在心脏组织 (mU1) 中存在 DNA 损伤的小鼠中，蛋白质乙酰化增加（不良）。饲料中 1,000 mg/kg NR 的乙酰化程度大大提高。

 

 

 

“令我们惊讶的是，高剂量的 NR 比低剂量的 NR 导致更高的整体线粒体蛋白乙酰化”

“由于烟酰胺 (NAM) 的积累，使用高剂量 NR 作为增加 NAD +水平的工具可能会抑制而不是增加沉默调节蛋白的活性。我们的研究结果表明，至少在高剂量下，NR 可能对心肌细胞线粒体产生不利影响。”

 

 

 

小剂量的NR没有负面影响

 

 

 

 

 

 

 

 

 

400 mg/kg NR 补充剂对心脏射血分数或蛋白质乙酰化没有显着影响。

 

 

 

“NR 补充剂对乙酰化状态没有影响”

 

 

 

增加 NR 剂量逐渐抑制脱乙酰化和 PARP 裂解

 

 

 

 

 

 

研究人员测试了不同剂量的 NR，以量化随着剂量增加而降低的 PARP 活性。

 

 

 

他们发现增加 NR 的剂量会对心脏健康产生其他负面影响：

 

 

 

到目前为止，我们的研究结果表明，增加 NR 的剂量可能对心脏线粒体产生不利影响。

总之，这些结果表明更高的 NR 剂量具有更强的去乙酰化酶抑制作用，这与在小鼠心肌细胞线粒体中观察到的抑制作用一致

 

 

 

结论：大剂量口服 NR 补充剂可能会产生负面影响

 

 

 

根据作者的说法：

 

 

 

“虽然 NR 被建议恢复 NAD+ 水平，从而改善线粒体功能和 SIRT3 活性，但我们表明NR，特别是在高剂量时，对心脏组织具有相反的作用，可能继发于抑制 SIRT3 活性的 NAM 水平升高。”

“这些数据还表明，应该重新评估使用 NR 挽救这些心脏事件，特别是在更高剂量下”

 

 

 

过多的 NAM 可能是负责任的

 

 

 

本研究的作者认为，大剂量 NR 的负面影响可能是由于过量的 NAM 产生，已知 NAM 会抑制 Sirtuin 活性 ( r , r )

 

 

 

虽然 NAM 对许多健康状况有益，但NAM 水平过高可能对您的健康有害。

 

 

 

“高剂量的 NAM 会导致基因组不稳定，减少细胞甲基池，并通过甲基化 NAM 引起胰岛素抵抗”（r，r）

 

 

 

多余的 NAM 来自哪里？

 

 

 

口服 NR（和 NMN）补充剂存在很大的生物利用度问题

 

 

 

Liu/Rabinowitz 在 2019 年的研究发现，口服 NR 和 NMN 补充剂在胃和肝脏中几乎完全降解为 NAM，几乎没有从肝脏逃逸到其他地方的组织 (r)。

 

 

 

当使用更高剂量的 NR 或 NMN 口服补充剂时，较差的生物利用度会导致过多的 NAM 积累。

 

 

 

补充 NMN 也会导致过多的 NAM 吗？

 

 

 

Liu/Rabinowitz 2019 年的研究发现，  NMN 和 NR 的口服补充剂在离开肝脏之前也几乎完全降解为 NAM 。

 

 

 

但在 2020 年，这项研究发现，胃中的细菌将 NMN 加工成 NaMN 和其他代谢物。

 

 

 

 

 

 

此外，这项研究表明，NR 远比 NMN 不稳定，任何进入血液的 NR 都会迅速降解为 NAM。

 

 

 

因此，与补充 NR 相比，补充 NMN 可能会导致更少的 NAM 产生。

 

 

 

NAM 堆积过多的解决方案

 

 

 

我们之前在这里写过关于过多 NAM 的问题。

 

 

 

我们一直认为，服用已知几乎完全消化为 NAM的标准 NR 或 NMN 胶囊并不是最好的解决方案。

 

 

 

更好的解决方案是NAD+ 和 NAD+ 前体的舌下或脂质体递送。

 

 

 

附录

 

 

 

将研究中使用的剂量转换为人体当量

 

 

 

这项研究将 NR 添加到用于喂养小鼠的食物中，每公斤食物中的 NR 数量不同。以下引用来自研究。

 

 

 

“在 mutUNG1 诱导 6 周后（总共 2 周的 NR 治疗），将 NR 以 400 mg/kg chow（中剂量）或 1000 mg/kg chow（高剂量）添加到饮食中。这些数字是根据小鼠平均体重 30 克、每天吃 3 克食物的参数选择的”

 

 

 

最初对剂量有很多混淆，因为他们没有以更传统的 mg/kg 体重报告剂量。根据作者：

 

 

 

“我们很抱歉让手稿的这一部分变得不确定，这个问题现在已经在修订后的手稿中更清楚地说明了。”

 

 

 

我们现在根据他们的解释调整了剂量，我们在下表中显示了这些计算以及人体等效剂量。