首次随机临床试验：NMN 增加糖尿病前期女性的肌肉胰岛素敏感性
烟酰胺单核苷酸可增加糖尿病前期女性的肌肉胰岛素敏感性，《科学》杂志，2021 年 4 月 22 日
NAD+ 是细胞稳态的关键细胞成分，在衰老过程中会下降。各种研究表明，NAD+ 水平降低与年龄相关的代谢紊乱有关，包括肥胖和糖尿病。烟酰胺单核苷酸 (NMN) 是 NAD+ 的前体，NMN 的产生是哺乳动物 NAD+ 生物合成的关键限速因素。对模型生物的研究表明，补充 NMN 可以增加多个组织中的 NAD+ 水平，并挽救与年龄相关的异常（例如，改善葡萄糖耐量、胰岛素敏感性和 β 细胞功能）。然而，直到最近它才在人体中进行了系统测试。
首次 NMN 人体试验
2021 年 4 月 22 日，由华盛顿大学 Samuel Klein 博士小组领导的首次 NMN 人体试验发表在《科学》杂志上。他们进行了一项为期 10 周的试验，以评估补充 NMN 对 25 名超重或肥胖的绝经后糖尿病前期妇女代谢功能的影响。请注意，这是一项随机、安慰剂对照、双盲试验——最严格控制的试验类型，可以提供 NMN 补充剂与人类代谢健康之间的因果关系。事实上，结果表明 NMN 增加了人类的肌肉胰岛素敏感性、胰岛素信号传导和重塑。这项研究首次提供了 MNM 对人类代谢有益的证据。
研究设计
本研究纳入了 25 名超重或肥胖的绝经后糖尿病前期女性。12 人被随机分配到安慰剂组，13 人被随机分配到 NMN 组（250 毫克/天）。在治疗十周之前和之后进行了多项测试以评估结果，包括身体成分测量、胰岛素敏感性测试和使用肌肉活检的细胞效应分析。请注意，这是一项小规模研究，剂量相对较低，对一小部分人进行短期试验；因此，统计能力非常有限。换句话说，根据本研究设计，只有在补充 NMN 后才能检测到具有统计学意义的显着变化. 为了全面了解 NMN 的影响，未来需要进行更大规模的研究。
NMN 治疗增加了血液中的 NAD+ 水平在
NMN 治疗十周后，N-甲基-2-吡啶酮-5-甲酰胺 (2PY) 和 N-甲基-4-吡啶酮-5-甲酰胺 (4PY) 是产生的代谢产物通过 NMN，血浆中显着增加。此外，在 NMN 处理后，血细胞 (PBMC) 内的细胞 NAD+ 水平也显着增加。这些结果证实，口服 NMN 补充剂确实可以增加血液中的 NAD+ 水平。
NMN 治疗增加了肌肉中的 NAD+ 转换
NMN 治疗后肌肉活检中的 NAD+ 水平没有增加。然而，NMN 代谢物 2PY 和 4PY 显着增加，表明 NMN 治疗增加了肌肉 NAD+ 转换。换句话说，NMN 可以促进肌肉中 NAD+ 的产生率和消耗率。因此，尽管治疗后总体 NAD+ 水平似乎没有变化，但与安慰剂组相比，NAD+ 的产生和消耗可能更多。
NMN 治疗增加肌肉胰岛素敏感性
胰岛素抵抗是与年龄相关的代谢紊乱的标志之一。在健康人群中，当血糖水平升高时，胰岛 B 细胞会分泌胰岛素，以促进葡萄糖在主要代谢组织（包括骨骼肌）中的结合。因此，葡萄糖会被组织吸收，血糖水平会降低。然而，在患有肥胖和 II 型糖尿病等代谢紊乱的人中，代谢组织对胰岛素的反应不佳，即使血液胰岛素水平很高，血糖水平仍然很高。这种现象称为胰岛素抵抗，或胰岛素敏感性降低，会加剧代谢紊乱。
在该试验中，肌肉胰岛素敏感性被评估为在钳夹过程中每公斤无脂肪质量的胰岛素刺激葡萄糖处理率。简而言之，他们测量了葡萄糖响应胰岛素从血液中吸收的速度和效率。更高的胰岛素刺激葡萄糖处理率表明更高的胰岛素敏感性，这在代谢上更健康。
在补充 NMN（而非安慰剂）10 周后，受试者的胰岛素刺激葡萄糖处理率增加了 25 ± 7%。肌肉胰岛素敏感性的这种改善具有临床相关性，并且与体重减轻约 10%（相当于受试者体重减轻约 20 磅）后观察到的改善相似。这一结果表明，NMN 给药通过增加 NAD+ 周转率而不是改变肌肉 NAD+ 浓度来改善胰岛素敏感性和潜在的代谢健康。
值得注意的是，NMN 的作用特定于肌肉中的胰岛素敏感性。它不影响与胰岛素抵抗相关的其他重要变量，包括肝脏和脂肪组织胰岛素敏感性指标、腹内脂肪组织体积、肝内甘油三酯含量以及空腹血糖、胰岛素和脂联素浓度。这些结果表明，NMN 对骨骼肌中胰岛素介导的葡萄糖代谢具有选择性的有益作用。
NMN 治疗上调肌肉重塑/再生相关基因
最后，研究人员使用 RNA 测序来评估 NMN 治疗后肌肉样本的整体基因表达。与安慰剂相比，NMN 在胰岛素输注过程中导致差异表达基因的数量增加了 60 倍。PDGF 结合途径最富集，肌肉 PDGFRβ 和 PDGF 信号通路的下游靶点在 NMN 治疗后的胰岛素输注过程中显着上调。
PDGF是调节细胞生长和分裂的生长因子，在肌肉生长和再生中起重要作用。此外，NMN 治疗增加了胰岛素刺激的 mTOR 磷酸化（细胞生长的另一个主要调节因子）和选定的成肌基因标记物的基因表达，这些共同表明骨骼肌重塑和再生增加。
NR 在之前的试验中并未改善胰岛素敏感性
另一个值得注意的事实是，与本研究中显示的 NMN 的胰岛素增敏作用相反，在中年和老年男性中进行的几项随机对照试验的结果发现，使用 NMN 治疗烟酰胺核苷 (NR) 不影响全身或肌肉胰岛素敏感性。尽管如此，与本试验中给予 250 mg NMN 相比，这些 NR 试验使用了更高剂量的 NR 且时间相似：Dollerup 等人使用 2000 mg 12 周。(2018) ; Elhassan等人 1000 毫克，持续 3 周和 6 周。(2019)和Remie 等人。(2020)。
“补充 NR 并未改善胰岛素敏感性、内源性葡萄糖生成以及葡萄糖处理和氧化。” （右）
“体重、血压、血脂、空腹血糖和胰岛素没有变化（表 S1），胰岛素抵抗的稳态模型评估......NR 在我们的试验中没有产生这种效果“（r）
“然而，没有发现 NR 对胰岛素敏感性、线粒体功能、肝脏和肌细胞内脂质积累、心脏能量状态、心脏射血分数、动态血压、血浆炎症标志物或能量代谢的影响。”(r)
这可能表明 NMN 作为 NAD+ 合成的限速因子，比 NR 提供更多的代谢益处。然而，由于人口异质性的复杂性和样本量的限制，需要进一步的研究来解决这个问题。
